Terapia con células madre en niños con parálisis cerebral: ¿es segura y efectiva?

hace 8 horas
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Seguridad y tolerabilidad de la administración intratecal de células nucleadas autólogas de médula ósea en niños con parálisis cerebral: ensayo clínico fase I abierto

Antecedentes: La parálisis cerebral (PC) está relacionada con hipoxia perinatal severa que produce daño cerebral permanente en casi el 50% de los recién nacidos prematuros sobrevivientes. La terapia celular es una opción terapéutica potencial para la PC mediante varios mecanismos, incluyendo inmunomodulación a través de citocinas y secreción de factores de crecimiento.

Métodos: En este ensayo clínico abierto fase I, se incluyeron 18 pacientes pediátricos con PC para evaluar la seguridad de células nucleadas totales (TNC) derivadas de médula ósea autóloga administradas por vía intratecal, y por vía intravenosa tras estimulación con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Se evaluaron los cambios cognitivos, comunicativos, personales-sociales y adaptativos mediante el Inventario de Desarrollo Battelle al inicio, y a 1 y 6 meses después del procedimiento. Se realizó resonancia magnética basal y a los 6 meses.

Resultados: Se administró una mediana de 13.12 × 10⁸ células TNC (rango: 4.83–53.87), incluyendo 10.02 × 10⁶ células CD34+ (rango: 1.02–29.9), en un volumen de 7 mL. No se documentaron complicaciones graves. Se observó un incremento global de 4.7 meses en la edad de desarrollo según Battelle.

Conclusiones: La administración subaracnoidea de TNC derivadas de médula ósea autóloga en niños con PC es un procedimiento seguro. Los resultados sugieren una posible mejora en la función neurológica.

🧠 Introducción:

La hipoxia/isquemia perinatal es una alteración cerebral causada por disminución del suministro de oxígeno en recién nacidos, ocurriendo en 1–2 por cada 1000 nacimientos. Cerca del 50% de los prematuros que sobreviven presentan daño cerebral permanente.

Las secuelas neurológicas incluyen:

Parálisis cerebral
Epilepsia
Déficits cognitivos
Problemas auditivos y visuales

La severidad de la PC es altamente variable.

En los últimos años, las células madre han generado interés como tratamiento potencial para enfermedades neurológicas debido a su capacidad de reparación y regeneración. Entre las fuentes están:

Médula ósea
Tejido adiposo
Sangre de cordón umbilical

La administración intratecal (en el líquido cefalorraquídeo) permite que las células lleguen más eficientemente al sistema nervioso central, evitando limitaciones de la vía intravenosa.

🧪 Métodos:

Diseño: ensayo clínico prospectivo, abierto, no aleatorizado fase I
Participantes: niños de 1 mes a 8 años con parálisis cerebral
Procedimiento:
- Estimulación con G-CSF durante 4 días
- Extracción de médula ósea
- Aislamiento de células nucleadas
- Administración intratecal (punción lumbar) + intravenosa
Evaluaciones:
- Inventario Battelle (desarrollo infantil)
- Resonancia magnética (RM)
- Seguimiento a 1 y 6 meses

⚠️ Efectos secundarios observados:

Relacionados con anestesia:
- Edema lingual
- Estridor laríngeo
Relacionados con el procedimiento:
- Fiebre
- Dolor de cabeza
- Vómitos
- Rigidez de cuello

👉 No se reportaron complicaciones graves.

📊 Resultados clave:

18 pacientes tratados
13 completaron seguimiento completo
Mejora en varias áreas del desarrollo:
- Cognitiva
- Motora
- Social
- Comunicación
Incremento promedio de desarrollo: +4.7 meses
No hubo cambios estructurales en resonancia magnética

Seguridad y tolerabilidad de la administración intratecal de células nucleadas autólogas de médula ósea en niños con parálisis cerebral: ensayo clínico fase I abierto

Autores:

Consuelo Mancías-Guerra, Alma Rosa Marroquín-Escamilla,Óscar González-Llano, Laura Villarreal-Martínez,José Carlos Jaime-Pérez, Fernando García-Rodríguez,Sagrario Lisette Valdés-Burnes, Laura Nely Rodríguez-Romo,Dinorah Catalina Barrera-Morales, José Javier Sánchez-Hernández,Olga Graciela Cantú-Rodríguez, César Homero Gutiérrez-Aguirre,Andrés Gómez-De León, Guillermo Elizondo-Riojas,Rosario Salazar-Riojas y David Gómez-Almaguer.

Resumen (Abstract):

Antecedentes:La parálisis cerebral (PC) está relacionada con hipoxia perinatal grave que conduce a daño cerebral permanente en casi el 50% de los recién nacidos prematuros sobrevivientes. La terapia celular es una opción terapéutica potencial para la PC mediante diversos mecanismos, incluyendo inmunomodulación a través de citocinas y secreción de factores de crecimiento.

Métodos: En este ensayo clínico fase I, abierto, se incluyeron 18 pacientes pediátricos con PC para evaluar la seguridad de células nucleadas totales (TNC) derivadas de médula ósea autóloga administradas por vía intratecal, así como la infusión intravenosa tras estimulación con G-CSF. Se evaluaron cambios cognitivos, comunicativos, personales-sociales y adaptativos mediante el Inventario de Desarrollo Battelle al inicio, y a 1 y 6 meses después del procedimiento. Se realizó resonancia magnética al inicio y a los 6 meses.

Resultados: Se administró una mediana de 13.12 × 10⁸ células TNC (rango: 4.83–53.87), incluyendo 10.02 × 10⁶ células CD34+ (rango: 1.02–29.9), en un volumen de 7 mL. No se documentaron complicaciones graves. Se observó un aumento global de 4.7 meses en la edad de desarrollo según el Inventario Battelle.

Conclusión: La administración subaracnoidea de células TNC derivadas de médula ósea autóloga en niños con PC es un procedimiento seguro. Los resultados sugieren una posible mejora en la función neurológica.

Introducción

La hipoxia/isquemia perinatal es una alteración cerebral causada por la disminución del suministro de oxígeno en recién nacidos, que ocurre en aproximadamente 1–2 por cada 1000 nacidos vivos. Casi el 50% de los recién nacidos prematuros sobrevivientes presentan daño cerebral permanente como resultado de este tipo de lesión.

Las secuelas neurológicas incluyen:

parálisis cerebral (PC)
epilepsia
déficits cognitivos
alteraciones auditivas y visuales

La gravedad de la PC es altamente variable y debe describirse utilizando herramientas validadas que consideren múltiples dimensiones del desarrollo.

El bajo peso al nacer, la prematuridad, los embarazos múltiples, las tecnologías de reproducción asistida, los trastornos infecciosos o traumáticos, las anomalías cerebrales y los factores genéticos son factores de riesgo conocidos para la PC. La leucomalacia periventricular es la forma más común de esta enfermedad.

En los últimos años, el tratamiento con células madre ha generado gran interés en múltiples áreas médicas, particularmente en pacientes con daño cerebral permanente y sin opciones terapéuticas curativas. Las células madre (CM) son una alternativa potencial para tratar diversas enfermedades neurológicas debido a su plasticidad y propiedades reparadoras.

Existen varios tipos de células madre adultas disponibles, entre ellas:

células estromales mesenquimales (MSC)
células madre hematopoyéticas (HSC)

Estas pueden derivarse de diversas fuentes, incluyendo:

médula ósea
tejido adiposo
sangre de cordón umbilical

La base teórica actual sugiere que estos tratamientos podrían ser más efectivos en lesiones agudas que en daño crónico. Sin embargo, se ha observado que las células madre aún pueden actuar favorablemente en el contexto de reemplazo neural, incluso en pequeña escala, mejorando conexiones existentes o promoviendo la formación de nuevos vasos sanguíneos.

Los ensayos clínicos que evalúan la terapia celular se han realizado en adultos con distintas enfermedades neurológicas, incluyendo:

esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
lesión cerebral isquémica
enfermedad de Parkinson

La mayoría de los estudios actuales se centran en la administración intravenosa de células y en su capacidad de migración (“homing”) hacia el sitio de lesión mediante citocinas, factores de crecimiento y mecanismos inmunomoduladores.

Sin embargo, se ha demostrado que al introducir células madre en el espacio subaracnoideo de la médula espinal, estas pueden transportarse a través del líquido cefalorraquídeo (LCR) y distribuirse de manera más eficiente hacia las áreas lesionadas. Esto contrasta con la vía intravenosa, que tiene acceso limitado al sistema nervioso central debido a la barrera hematoencefálica.

Existe un marco teórico que respalda que las células inyectadas directamente en el espacio subaracnoideo pueden ser un enfoque seguro para estos pacientes. Se han publicado estudios sobre la seguridad de la administración intratecal con diferentes tipos celulares, métodos de obtención, dosis administradas y efectos adversos aceptables.

Algunos de estos estudios se enfocan en el uso de tipos celulares seleccionados o inducidos, como:

células mesenquimales
células precursoras neuronales

Sin embargo, estos procedimientos requieren tecnologías avanzadas que no siempre están disponibles en países en desarrollo.

Por estas razones, la médula ósea estimulada con G-CSF se consideró una fuente prometedora de células progenitoras potencialmente útiles para el tratamiento de la parálisis cerebral.

Para compensar la probable baja dosis de células progenitoras obtenidas sin cultivo ex vivo, se eligió un enfoque más directo mediante la inyección intratecal.

En este estudio se presentan los resultados preliminares, con el objetivo principal de

evaluar la seguridad de este procedimiento en niños con parálisis cerebral.

Métodos

Diseño del estudio y participantes

El estudio fue diseñado como un ensayo clínico prospectivo, abierto, no aleatorizado de fase I, cuyo objetivo fue evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar de la administración intratecal (IT) e intravenosa (IV) de células nucleadas totales (TNC) derivadas de médula ósea.

Se incluyeron pacientes diagnosticados con parálisis cerebral en un centro de referencia en hematología.

Criterios principales:

Edad entre 1 mes y 8 años
Diagnóstico de parálisis cerebral
Independientemente del momento de la lesión o evolución

Criterios de exclusión:

Se excluyeron pacientes con:

Enfermedades neurodegenerativas
Enfermedades autoinmunes o genéticas
Infecciones activas
Hidrocefalia obstructiva
Alteraciones meníngeas graves

Evaluación inicial

Antes del procedimiento, se realizó:

Historia clínica completa
Exploración física
Biometría hemática completa (CBC)
Perfil bioquímico

Se descartaron enfermedades infecciosas como:

VIH
Hepatitis B
Hepatitis C

Evaluación neurológica

Se utilizó el Inventario de Desarrollo Battelle (BDI) para medir el desarrollo en diferentes áreas:

Cognitiva
Adaptativa (autoayuda)
Motora
Comunicación
Personal-social

Este instrumento permite evaluar el desarrollo en meses.

👉 Se realizaron evaluaciones en:

Inicio (baseline)
1 mes
6 meses

Estudios de imagen

Se realizó resonancia magnética cerebral (RM):

Antes del tratamiento
A los 6 meses de seguimiento

🧬 Estimulación y obtención de médula ósea

La estimulación de médula ósea autóloga comenzó después de la evaluación inicial.

Procedimiento:

Administración de G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos)
Dosis: 10 µg/kg/día durante 4 días consecutivos
Aplicación ambulatoria

Se realizaron análisis de sangre para evaluar el aumento de células en sangre periférica antes de la extracción.

🧪 Extracción de médula ósea

El procedimiento se realizó bajo:

Sedación con propofol intravenoso (2.5 mg/kg)
Analgesia sistémica con buprenorfina (5 µg/kg)
Anestesia local con xilocaína al 1%

Detalles del procedimiento:

Se aspiró médula ósea de ambas crestas ilíacas posteriores
Volumen: 8 mL/kg (hasta 150 mL máximo)
Se recolectó en tubos estériles con anticoagulante

🧫 Aislamiento de células (TNC)

El objetivo fue obtener un volumen final de aproximadamente 10 mL para administración intratecal.

Proceso:

Filtrado de la médula ósea
Análisis por citometría de flujo para:
- CD34+
- CD45+
- Viabilidad celular
Centrifugación para separar componentes
Eliminación del plasma
Obtención del “buffy coat” (fracción rica en células)
Lavado y concentración celular

👉 Todo el proceso se realizó intentando minimizar la cantidad de glóbulos rojos.

Administración de células

Las células nucleadas totales (TNC) obtenidas de la médula ósea fueron administradas por dos vías:

1. Vía intratecal (IT)

Se realizó mediante punción lumbar
Se administró un volumen aproximado de 7 mL de la suspensión celular
La inyección se hizo lentamente en el espacio subaracnoideo (líquido cefalorraquídeo)

👉 Este paso es clave, ya que permite que las células lleguen directamente al sistema nervioso central.

2. Vía intravenosa (IV)

Parte de las células también se administró por vía intravenosa
Esto se hizo inmediatamente después del procedimiento intratecal

🛌 Cuidados posteriores al procedimiento

Después de la administración:

Los pacientes permanecieron en decúbito (acostados) durante varias horas
Se mantuvo hidratación intravenosa
Se administraron analgésicos según necesidad

Monitoreo clínico

Los pacientes fueron observados para detectar posibles efectos adversos:

Signos neurológicos
Signos vitales
Síntomas generales

⚠️ Eventos adversos evaluados

Se registraron todos los efectos secundarios relacionados con:

1. Procedimiento:

Dolor de cabeza
Náuseas
Vómitos
Fiebre
Rigidez de cuello

2. Anestesia:

Edema lingual
Estridor laríngeo

📊 Seguimiento clínico

Los pacientes fueron evaluados en:

1 mes después del procedimiento
6 meses después

Usando:

Inventario de Desarrollo Battelle
Evaluación clínica neurológica

🧮 Análisis estadístico

Los datos obtenidos fueron analizados utilizando métodos estadísticos descriptivos.

Se compararon los valores del desarrollo (Battelle) antes y después del tratamiento
Se reportaron medianas y rangos
Se evaluaron cambios en meses de desarrollo

👉 No se utilizó grupo control (importante limitación).

Resultados

Características de los pacientes

Se incluyeron 18 pacientes pediátricos con diagnóstico de parálisis cerebral.

13 pacientes completaron el seguimiento completo de 6 meses
5 pacientes no completaron el estudio (pérdida de seguimiento)

Datos de las células administradas

Se administró una mediana de:

13.12 × 10⁸ células nucleadas totales (TNC)

(rango: 4.83 – 53.87 × 10⁸)

Incluyendo:

10.02 × 10⁶ células CD34+

(rango: 1.02 – 29.9 × 10⁶)

👉 Estas células CD34+ son un marcador de células madre hematopoyéticas.

Volumen administrado

Volumen promedio: 7 mL por vía intratecal

⚠️ Eventos adversos (seguridad)

No se reportaron complicaciones graves ❗

Eventos relacionados con anestesia:

Edema lingual
Estridor laríngeo

👉 Fueron transitorios y manejables.

Eventos relacionados con el procedimiento:

Fiebre
Dolor de cabeza
Vómitos
Rigidez de cuello

👉 Todos fueron leves y autolimitados.

🧠 Evaluación del desarrollo (Battelle)

Se observó una mejoría global en el desarrollo de los pacientes.

Resultado principal:

Incremento promedio de 4.7 meses en la edad de desarrollo

Áreas evaluadas con mejoría:

Cognitiva
Motora
Comunicación
Personal-social
Adaptativa

👉 La mejoría fue global, no solo en una función específica.

🧾 Hallazgos en resonancia magnética (RM)

No se observaron cambios estructurales significativos en las imágenes cerebrales a los 6 meses

👉 Esto sugiere que:

La mejoría clínica no necesariamente se refleja en cambios visibles en RM
Puede deberse a mecanismos funcionales (no estructurales)

Discusión

En este estudio, la administración intratecal e intravenosa de células nucleadas autólogas derivadas de médula ósea en niños con parálisis cerebral demostró ser un procedimiento seguro y bien tolerado.

No se observaron eventos adversos graves, lo cual es consistente con reportes previos que han evaluado terapias celulares en enfermedades neurológicas.

🧠 Interpretación de los resultados

Los autores destacan que:

Se observó una mejoría global en el desarrollo neurológico
Esta mejoría se reflejó en múltiples dominios evaluados con el Inventario Battelle

Sin embargo, también señalan que:

👉 La mejoría observada no puede atribuirse únicamente al tratamiento, debido a:

La ausencia de un grupo control
La posibilidad de evolución natural del desarrollo infantil
Terapias de rehabilitación concomitantes

🔬 Posibles mecanismos de acción

Las células madre no necesariamente reemplazan directamente neuronas dañadas. En cambio, podrían actuar mediante:

1. Efectos paracrinos

Liberación de citocinas
Secreción de factores de crecimiento

2. Inmunomodulación

Reducción de procesos inflamatorios
Regulación del sistema inmune

3. Neuroprotección

Prevención de daño adicional
Apoyo a neuronas sobrevivientes

4. Angiogénesis

Formación de nuevos vasos sanguíneos
Mejora del flujo sanguíneo cerebral

👉 Estos mecanismos explican por qué puede haber mejoría funcional sin cambios visibles en resonancia magnética.

📚 Comparación con otros estudios

Los resultados son consistentes con estudios previos que han utilizado:

Células mesenquimales
Células de cordón umbilical
Células madre hematopoyéticas

Muchos de estos estudios también reportan:

Seguridad del procedimiento
Mejoras clínicas modestas

⚠️ Limitaciones del estudio

Los autores reconocen varias limitaciones importantes:

Tamaño de muestra pequeño (18 pacientes)
Falta de grupo control
Diseño abierto (no cegado)
Seguimiento relativamente corto (6 meses)

👉 Esto significa que los resultados deben interpretarse con cautela.

Discusión (continuación)

Los autores destacan que la médula ósea autóloga es una fuente accesible y práctica de células madre, especialmente en comparación con otras fuentes como:

Sangre de cordón umbilical
Células cultivadas en laboratorio
Células modificadas

🧬 Ventajas de la médula ósea autóloga

Entre los principales beneficios se encuentran:

Disponibilidad inmediata (proviene del propio paciente)
No genera rechazo inmunológico
No requiere cultivo celular complejo
Menor costo en comparación con terapias más avanzadas

💉 Importancia de la vía intratecal

Los autores enfatizan que la administración intratecal tiene ventajas importantes:

Permite que las células lleguen directamente al sistema nervioso central
Evita la barrera hematoencefálica
Mejora la distribución a través del líquido cefalorraquídeo

👉 En contraste, la vía intravenosa:

Puede limitar el paso de células al cerebro
Depende del “homing” celular (migración hacia el daño)

⚖️ Uso combinado (intratecal + intravenoso)

El estudio utilizó ambas vías con la intención de:

Maximizar la distribución celular
Aprovechar distintos mecanismos de acción

🔬 Sobre la dosis celular

Los autores mencionan que:

No existe una dosis estándar establecida
La cantidad de células utilizadas fue relativamente alta
Esto podría compensar la falta de expansión celular en laboratorio

⏳ Duración del efecto

Se plantea que:

Los efectos observados podrían ser temporales
Es posible que se requieran múltiples aplicaciones en el futuro

👉 Sin embargo, esto aún no está demostrado.

🧠 Interpretación clínica

Aunque se observaron mejoras:

No hay evidencia suficiente para considerar esta terapia como estándar
Debe verse como un tratamiento experimental

Conclusiones

La administración de células nucleadas totales derivadas de médula ósea autóloga por vía intratecal en niños con parálisis cerebral es un procedimiento:

Seguro
Bien tolerado

🧠 Hallazgos principales

Los resultados del estudio sugieren que:

Puede haber una mejoría en la función neurológica
Se observaron avances en el desarrollo en distintas áreas

⚠️ Importante

Los autores enfatizan que:

👉 Estos hallazgos son preliminares👉 No demuestran eficacia definitiva

🔬 Recomendaciones

Se requieren estudios adicionales con:

Mayor número de pacientes
Diseños aleatorizados y controlados
Seguimiento a largo plazo

👉 Esto es necesario para:

Confirmar la eficacia del tratamiento
Determinar la duración de los efectos
Establecer protocolos clínicos adecuados

🧾 Mensaje final del estudio

La terapia celular con médula ósea en parálisis cerebral es:

➡️ Prometedora, pero aún experimental

Referencias (selección traducida y adaptada)

La hipoxia/isquemia perinatal como causa de daño neurológico en recién nacidos.
Estudios sobre incidencia y consecuencias de la parálisis cerebral en prematuros.
Investigaciones sobre el uso de células madre en enfermedades neurológicas.
Ensayos clínicos en terapia celular para enfermedades como Parkinson y ELA.
Estudios sobre migración celular (“homing”) y factores de crecimiento.
Uso de células madre mesenquimales en regeneración neuronal.
Aplicaciones de células de cordón umbilical en daño cerebral.
Seguridad de la administración intratecal en humanos.
Estudios sobre inmunomodulación por células madre
Investigaciones sobre angiogénesis inducida por células madre
Terapias celulares en modelos animales de daño cerebral
Uso de G-CSF para movilización de células progenitoras
Evaluación clínica mediante escalas de desarrollo infantil
Aplicaciones clínicas de células hematopoyéticas

Tablas y datos adicionales (resumen)

Tabla 1 — Características de los pacientes

Incluye:

Edad
Sexo
Tipo de parálisis cerebral
Grado de afectación

👉 Muestra la heterogeneidad del grupo (pacientes muy diferentes entre sí).

Tabla 2 — Datos del procedimiento